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浙大抑郁症研究大突破 《自然》连发两篇长文

核心提示:2月15日,著名期刊《自然》罕见地以同期两篇研究长文的形式发表该团队成果,文章揭示了导致抑郁的大脑机制,并由此解释了一种抗抑郁药物能够快速起效的原因,还为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。

浙江大学医学院和求是高等研究院胡海岚团队在抑郁症研究方面取得重大突破。2月15日,著名期刊《自然》罕见地以同期两篇研究长文的形式发表该团队成果,文章揭示了导致抑郁的大脑机制,并由此解释了一种抗抑郁药物能够快速起效的原因,还为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。

胡海岚课题组

“K粉”为何成抗抑郁神器:

能让大脑中的一把“机关枪”哑火

胡海岚团队的研究首次回答了氯胺酮为什么能快速抗抑郁。

氯胺酮对抑郁症的治疗作用被视为整个精神疾病领域近半个世纪最重要的发现。一方面,它是一种精神成瘾药物,是K粉这一毒品的主要成分;另一方面,科学家们发现在低浓度时它又具有快速高效的抗抑郁效果。传统的抗抑郁药物常需要数周到数月才能开始改善情绪,并只对近三成的患者起作用。而氯胺酮可以神奇地在几个小时内就起效,并且可以在更多难治型抑郁症患者中发挥作用,在精神类疾病中少见地实现了“药到病除”。

多年来,科学家对氯胺酮的惊人表现“知其然而不知其所以然”,直到胡海岚团队发现氯胺酮与大脑中簇状放电活动的联系。这一最新研究表明,名为外侧缰核的脑区的簇状放电活动,抑制了其下游那些与奖赏相关的脑区,从而引发抑郁。氯胺酮能阻断外侧缰核的簇状放电,最终产生快速抗抑郁的疗效。

有关簇状放电的发现揭示了信息传递的频率的重要性。“外侧缰核始终在向下游发射抑制信息。对普通人来说,是像霰弹枪那样一次一发,不会有显著作用。”胡海岚说,“而对于抑郁症患者来说,簇状放电活动使外侧缰核像一把机关枪那样密集高效地射出子弹,下游的奖赏脑区就被强烈地抑制住了。”

外侧缰核被称为大脑的负面情绪中枢。它位于海马体下方,体积很小。外侧缰核的下游脑区是中脑单胺核团,负责制造多巴胺等奖赏物质,我们吃到美食时的满足感,在生活中感受爱意、收获成功时的幸福感,都来自这些奖赏物质。显然,一旦奖赏脑区不能正常运转,我们的世界就将一片灰暗。

外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体,而氯胺酮正是这种受体的阻断剂。在氯胺酮作用下,机关枪迅速哑火,回到了霰弹枪那种不紧不慢的频率,抑郁症患者得以快速治愈。

团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明,外侧缰核的簇状放电除了依赖谷氨酸受体,还需要T型钙通道协同发挥作用。在外侧缰核内局部阻断该通道同样产生了快速的抗抑郁效果。这进一步证明机关枪般的簇状放电是诱发抑郁的一种关键机制。

△这则视频显示氯胺酮的快速抗抑郁作用:老鼠在水中的求生欲望大大增强。

打开脑中的簇状放电通道

小老鼠就抑郁了

胡海岚团队开展了一系列精妙的动物实验,印证了簇状放电诱导抑郁的重要发现。

和人一样,老鼠也会表现出多种抑郁症状。正常的老鼠都知道糖水比纯水好喝,得了抑郁症的老鼠却表示:“唉,有什么区别,尝起来都一样。”这种症状被称为“快感缺失”。正常的老鼠掉进水里会拼命扑腾求生,得了抑郁症的老鼠则更长久地表现为放弃求生,这被称为“行为绝望”。

在浙大医学院的实验室里,研究团队通过套管局部,直接向老鼠的外侧缰核提供氯胺酮,就快速缓解了上述抑郁症状。原本对提供糖水和纯水的两个管子一视同仁的抑郁症老鼠,用药后即表现出对糖水的高度偏好;在水里的求生欲望也更强烈了。

反过来,如果人为地在正常老鼠的大脑中激发出外侧缰核的簇状放电,则能瞬时地诱发出多种典型的抑郁行为。研究团队利用光遗传技术实现了这一点。在箱子里,老鼠一进入某一块特定区域,研究者就激发簇状放电,很快就发现老鼠们都躲着那块地方走。

“这一研究成果强调了放电模式的关键性,在抑郁症领域内首次实现了只改变某个脑区的放电模式,从而诱发抑郁样行为。”胡海岚说。

为研发安全有效抗抑郁新药

找到多个靶点

氯胺酮的快速抗抑郁机制已经真相大白,却又进一步引发了新问题:外侧缰核为何会产生簇状放电活动?同时,鉴于氯胺酮在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限,我们应如何寻找更为安全有效的抗抑郁药物?

在同时发表的另一篇《自然》论文中,胡海岚团队进一步回答了上述问题,指出了研发抗抑郁药物的新靶点。

“外侧缰核中的脑细胞形成了独特的结构。”胡海岚说,星形胶质细胞的突起紧密地包裹在神经元胞体的周围,创造出一些狭小的空间。这些空间里的离子浓度直接影响簇状放电的产生。

研究团队发现,外侧缰核中的星形胶质细胞中存在着名为Kir4.1的钾离子通道。团队设计了一系列精妙的脑片电生理实验,并且进行了数学建模。研究表明,Kir4.1的高表达,能使外侧缰核中神经元超极化,进而诱发簇状放电。该研究阐明了一种全新的抑郁症发病的分子机制——即外侧缰核神经元和胶质细胞的交互作用发生改变,从而引发神经元的簇状放电,最终介导抑郁行为。

在这一系列研究中,胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作为快速抗抑郁分子靶点的有效性,“虽然药物研发的道路很漫长,但是我们已经看见了曙光,并且迈出了第一步。”胡海岚说。

胡海岚教授长期在国内外科研机构从事情感与社会行为的神经机制研究,近年来,她带领团队已经在情绪和社会行为的神经生物学基础这一脑科学前沿方向取得了一系列系统性原创成果。2013年,胡海岚团队曾在《科学》杂志发表论文,揭示了大脑外侧缰核一种“失望分子”在抑郁症中起着关键作用。“本次研究是上一次研究工作的延续,我们发现了大脑中特殊部位的特殊放电模式与抑郁症的关系,并找到了可能更适合做为药物靶点的‘抑郁分子’。”胡海岚说。

《自然》杂志评审人对这本次研究带来的重大突破给予了很高评价:“关于外侧缰核NMDA受体参与介导簇状放电和氯胺酮的抗抑郁作用的发现非常重要、创新,并且具有广泛的意义”“这篇迷人的论文发现了一种不同寻常的神经元和胶质细胞的相互作用。” 据了解,《自然》和另一顶级期刊《科学》还将为这两项工作配发专门的评论文章。

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责任编辑:孙叶林

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